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Endpunktstudien in der Diabetologie

Blutzuckersenkende Substanzen wurden im Rahmen von Studien geprüft, vor allem, um Spekulationen der kardiovaskulären Sicherheit Einhalt gebieten zu können.

Lange Zeit hat man sich bei der Zulassung neuer antihyperglykämischer Substanzen damit begnügt, dass eine blutzuckersenkende Wirkung mit einem vertretbaren Nebenwirkungsprofil nachgewiesen wurde.
Nachdem aber Metaanalysen über ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte als mögliche Nebenwirkung des Blutzuckersenkers Rosiglitazon spekulierten, verlangen Zulassungsbehörden seit 2008 zumindest den Nachweis kardiovaskulärer Sicherheit von neu auf den Markt kommenden Substanzen, was in der Regel die Durchführung einer kardiovaskulären Outcomestudie notwendig macht.

Seither wurden Endpunktstudien mit mehr als 250.000 Personen mit Diabetes mellitus Typ-2 begonnen und alleine im Jahr 2015 wurden 3 dieser Studien präsentiert, die von Relevanz für die zukünftige antihyperglykämische Therapie von PatientInnen mit Typ-2 Diabetes sind:

1.) Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (TECOS)

Es konnte eindeutig die Nicht-Unterlegenheit von Sitagliptin versus Placebo hinsichtlich des primären Endpunktes (nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris, kardiovaskulärer Tod) gezeigt werden, was die kardiovaskuläre Sicherheit von Sitagliptin bestätigte.

Es zeigte sich kein Signal für eine höhere Rate an Hospitalisierungen unter Sitagliptin. Die Zahl an Pankreatitiden war insgesamt sehr niedrig (35 Patienten waren betroffen), numerisch waren mehr Personen in der Sitagliptingruppe betroffen, auch wenn keine statistische Signifikanz vorlag. Die Anzahl von Pankreaskarzinomen war in der Placebogruppe höher, auch hier zeigte sich keine statistische Signifikanz.

2.) Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA)

Die Lixisenatidebehandlung hatte einen neutralen Effekt auf die Hospitalisierungsrate für Herzinsuffizienz Es zeigte sich auch kein signifikant erhöhtes Risiko für Pankreatitiden oder Pankreaskarzinomfälle unter Lixisenatide.

3.) EMPA-REG OUTCOME Studie

Der primäre Endpunkt konnte in der gepoolten Empagliflozingruppe signifikant um relative 14% gesenkt werden Dieser Effekt wurde in erster Linie durch eine 38% relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Mortalität getragen. Es zeigte sich auch eine deutliche Reduktion der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz in der Empagliflozin-Gruppe. Auffällig war auch ein rasches separieren der Ereigniskurven, innerhalb von einigen Wochen, für kardiovaskuläre Mortalität und noch rascher für die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, was für einen rasch eintretenden benefiziellen Effekt spricht. Die Untersuchung der genauen Mechanismen hinter diesen rasch einsetzenden Effekten sind derzeit Gegenstand einiger Forschungsprojekte.
An Nebenwirkungen zeigte sich die bekannte cirka 3-fach erhöhte Rate an Genitalinfektionen sowohl bei Männern als auch bei Frauen unter dem SGLT-2 Hemmer. Es gab jedoch keine Unterschiede hinsichtlich der Harnwegsinfekt- oder Frakturraten zwischen den Gruppen. Diabetische Ketoazidosen waren mit 4 Episoden in der gesamten Studienpopulation sehr selten und nicht häufiger unter Empagliflozin.

Fazit:

Nachdem 3 Studien zu DPP-4 Hemmern (Saxagliptin, Sitagliptin und Alogliptin) und 1 Studie zu einem GLP-1-Rezeptoragonisten (Lixisenatide) kardiovaskuläre Sicherheit dieser Substanzen gezeigt haben, zeigte die EMPA-REG OUTCOME mit dem SGLT-2-Hemmer Empagliflozin eine doch für viele überraschende kardiovaskuläre Überlegenheit einer Diabetestherapie mit Empagliflzon im Vergleich zu einer Blutzuckersenkung ohne einen SGLT-2-Hemmer.

Mit diesen positiven kardiovaskulären Daten scheint aus derzeitiger Sicht Empagliflozin bei fehlender Niereninsuffizienz, zumindest in der Sekundärprävention, als Zweitlinienpräparat nach Metformin das zu bevorzugende orale Antidiabetikum in der Behandlung des Typ-2 Diabetes mellitus zu sein.

Ungekürzte Erstpublikation in JATROS Diabetes & Stoffwechsel Ausgabe 1/2016

Foto: © Privat

Assoz.Prof. Priv.Doz. Dr. Harald Sourij
Leiter der Ambulanz für Diabetes und Stoffwechselkrankheiten, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Universität Graz

Telefon: +43 316 / 385 81310

E-Mail: ha.sourij@medunigraz.at
Web: Externer Linkwww.medunigraz.at




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